Ambientado cinco años después de The Last Of Us  (2013), el juego se centra en dos personajes jugables en un Estados Unidos post-apocalíptico cuyas vidas se entrelazan: Ellie, que busca venganza después de sufrir una tragedia, y Abby, una soldado que se ve envuelta en un conflicto entre su milicia y un culto religioso. Enfrenta las devastadoras repercusiones físicas y emocionales de las acciones de Ellie, cinco años después de su peligroso viaje a través de unos Estados Unidos postpandemia, Ellie y Joel logran establecerse en Jackson, Wyoming.

Vivir entre una próspera comunidad de sobrevivientes les ha concedido paz y estabilidad, a pesar de la amenaza constante de los infectados y de otros sobrevivientes más desesperados. Cuando un evento violento interrumpe esa paz, Ellie se embarca en un viaje incesante para obtener justicia y llegar a un cierre, a medida que caza a los responsables uno por uno, deberá enfrentarse a las devastadoras repercusiones físicas y emocionales de sus acciones.